近期，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗“馨可寧?9”獲批上市，標(biāo)志著中國(guó)在高端疫苗研發(fā)領(lǐng)域邁出關(guān)鍵一步。這款疫苗由廈門(mén)大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)與萬(wàn)泰生物聯(lián)合攻關(guān)，歷時(shí)18年，克服重重技術(shù)難關(guān)，在國(guó)際疫苗技術(shù)體系中開(kāi)辟出一條屬于中國(guó)的原創(chuàng)路徑。它的誕生不僅是一次產(chǎn)業(yè)突圍，更是一次國(guó)家級(jí)公共健康能力的提升。面對(duì)宮頸癌這一嚴(yán)重威脅女性健康的疾病，中國(guó)終于擁有了具備國(guó)際水平的本土防護(hù)方案。

宮頸癌長(zhǎng)期位居中國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病率前列，每年新增病例超過(guò)10萬(wàn)例。雖然疫苗是最有效的一級(jí)預(yù)防手段，但因過(guò)去嚴(yán)重依賴高價(jià)進(jìn)口疫苗，使得覆蓋率長(zhǎng)期停留在1%-3%。尤其在中西部地區(qū)，許多女性難以接種HPV疫苗。馨可寧?9的推出，依托更親民的成本結(jié)構(gòu)和更廣泛的適應(yīng)人群，有望進(jìn)一步提高民眾疫苗接受度與可及性，并為全球?qū)m頸癌消除目標(biāo)貢獻(xiàn)中國(guó)方案。

這一進(jìn)展背后，并非簡(jiǎn)單模仿或技術(shù)引進(jìn)，而是從源頭出發(fā)的技術(shù)創(chuàng)新。早在2002年，中國(guó)科研人員便嘗試用大腸埃希菌表達(dá)HPV類病毒顆粒，挑戰(zhàn)當(dāng)時(shí)主流的真核表達(dá)體系。這一想法曾被視為“離經(jīng)叛道”，但廈大和萬(wàn)泰生物團(tuán)隊(duì)在無(wú)人區(qū)堅(jiān)持前行。從第一支國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗“馨可寧”的問(wèn)世，到九價(jià)HPV疫苗的成功獲批，中國(guó)科研力量完成了從“跟跑”到“并跑”、甚至“領(lǐng)跑”的跨越。

科學(xué)接力與中國(guó)路徑

人類逐漸攻克宮頸癌，背后是一場(chǎng)跨越一個(gè)多世紀(jì)的全球接力。上世紀(jì)80年代，德國(guó)病理學(xué)家豪森發(fā)現(xiàn)HPV16、HPV18與宮頸癌密切相關(guān)，引領(lǐng)人類識(shí)別病毒致癌機(jī)制。而真正的疫苗突破，則歸功于澳大利亞的伊恩·弗雷澤與中國(guó)科學(xué)家周健。1991年，他們首次在實(shí)驗(yàn)中合成出HPV病毒樣顆粒（VLP），開(kāi)創(chuàng)了疫苗開(kāi)發(fā)的可能。周健的靈感竟來(lái)自與妻子的夜間散步——正是對(duì)L1與L2蛋白協(xié)同表達(dá)的設(shè)想，引發(fā)了病毒樣顆粒的自組裝。這項(xiàng)成果最終發(fā)表在《Virology》，成為HPV疫苗產(chǎn)業(yè)的起點(diǎn)。

科技的接力棒很快傳到了中國(guó)。面對(duì)高價(jià)疫苗難以普及的現(xiàn)實(shí)，中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)必須走出不同的技術(shù)路徑。2002年，夏寧邵教授帶領(lǐng)廈門(mén)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與萬(wàn)泰生物組成聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，立項(xiàng)研發(fā)HPV疫苗。他們并未采用全球主流的真核表達(dá)體系，而是另辟蹊徑，選擇大腸埃希菌這一原核生物作為表達(dá)系統(tǒng)。

這是全球從未成功應(yīng)用于人用疫苗的體系，在當(dāng)時(shí)，這一設(shè)想幾乎被整個(gè)學(xué)界視為“不可行”：如何讓一種遠(yuǎn)離人類進(jìn)化路徑的細(xì)菌“聽(tīng)話”制造病毒蛋白？“怎么把蛋白里的內(nèi)毒素去掉，并讓它正確折起來(lái)，還能順利激發(fā)免疫效果？”幾乎每一步都是空白。成功與否無(wú)人可知，但其低成本、高復(fù)制性的潛力，卻正契合中國(guó)數(shù)億女性的防護(hù)需求。從立項(xiàng)開(kāi)始，研發(fā)人員便在數(shù)千次實(shí)驗(yàn)中不斷試錯(cuò)，仍無(wú)一人中途放棄。

早期投入與回報(bào)，落差很大。即使實(shí)驗(yàn)室成立后近10年無(wú)商業(yè)化產(chǎn)品問(wèn)世，即使面對(duì)重重財(cái)務(wù)桎梏下，時(shí)任萬(wàn)泰生物董事長(zhǎng)鐘睒睒“拍板“堅(jiān)持持續(xù)投資，助力夏寧邵團(tuán)隊(duì)最終度過(guò)最艱難階段。正是在這一過(guò)程中，廈門(mén)大學(xué)與企業(yè)建立了互信機(jī)制：企業(yè)不干預(yù)科研方向，科研團(tuán)隊(duì)也快速響應(yīng)產(chǎn)業(yè)化需求。這種“產(chǎn)學(xué)研共建”機(jī)制，為疫苗從基礎(chǔ)研究、技術(shù)驗(yàn)證到生產(chǎn)注冊(cè)提供了罕見(jiàn)的通道，大大壓縮了研發(fā)周期。

在科研與資本的雙輪驅(qū)動(dòng)下，二價(jià)HPV疫苗“馨可寧?”于2019年正式獲批，三期臨床顯示其在預(yù)防HPV16/18型相關(guān)癌前病變方面保護(hù)率達(dá)100%。而這正是HPV疫苗研發(fā)的起點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)在大腸埃希菌平臺(tái)上進(jìn)一步完成了九價(jià)HPV疫苗的研發(fā)，并繼續(xù)探索“嵌合型VLP”，突破9種HPV型別共表達(dá)、共純化等系統(tǒng)性難題。這一原創(chuàng)路徑后來(lái)發(fā)表于《自然·通訊》，被國(guó)際學(xué)界評(píng)價(jià)為“重構(gòu)疫苗設(shè)計(jì)邏輯的范式變革”。

從實(shí)驗(yàn)室，到臨床落地

九價(jià)HPV疫苗的成功，關(guān)鍵在于其從技術(shù)到臨床的閉環(huán)驗(yàn)證。在江蘇贛榆開(kāi)展的與國(guó)外同類產(chǎn)品的免疫原性比較研究，馨可寧?9與Gardasil?9在18-26歲女性中展現(xiàn)出完全一致的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率（100%），其中五個(gè)型別的抗體濃度甚至略優(yōu)。同時(shí)，國(guó)產(chǎn)疫苗組的不良反應(yīng)率為42.6%，與進(jìn)口疫苗的47.3%基本相當(dāng)，無(wú)與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生，驗(yàn)證了其安全性。這項(xiàng)研究結(jié)果于2023年發(fā)表在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·感染病學(xué)》。這一成果不僅入選當(dāng)年中國(guó)十大醫(yī)學(xué)科技新聞，也讓國(guó)際學(xué)界認(rèn)識(shí)到：大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)并非低階替代，而是另一種有力的技術(shù)路徑。這種對(duì)技術(shù)原創(chuàng)性的承認(rèn)，為中國(guó)生物制藥贏得了前所未有的尊重。

隨著世界衛(wèi)生組織（WHO）HPV疫苗免疫策略的變化與中國(guó)臨床設(shè)計(jì)科研系統(tǒng)的日益成熟。馨可寧?9將原兩針?lè)ǖ?-14歲的適用人群擴(kuò)展至9-17歲，可以為更多的女孩接種提供便利、減少費(fèi)用，使疫苗更易被廣大家庭接受。這些可靠扎實(shí)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)離不開(kāi)江蘇贛榆區(qū)疾控、阜寧縣疾控、漣水縣疾控、四川大竹縣疾控、岳池縣疾控研究人員的辛苦付出，正是出于希望國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗早日上市，讓更多中國(guó)人用得起、用的放心的那份情懷，支撐研究者們?cè)谝咔槠陂g，克服重重困難，最終保質(zhì)保量的完成臨床試驗(yàn)并取得理想的階段性成功。

馨可寧?9所基于的“原創(chuàng)鏈條模式”——從抗原設(shè)計(jì)到臨床路徑自主開(kāi)發(fā)，使其擁有完整知識(shí)產(chǎn)權(quán)，不依賴任何國(guó)外技術(shù)授權(quán)，具備獨(dú)立出口與注冊(cè)能力。這一優(yōu)勢(shì)也讓中國(guó)在疫苗技術(shù)主權(quán)上實(shí)現(xiàn)重大突破，為未來(lái)疫苗“出海”奠定基礎(chǔ)。

讓世界用上中國(guó)疫苗

九價(jià)HPV疫苗的上市，正值中國(guó)推動(dòng)《消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃（2022-2030）》的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。高成本與低覆蓋率長(zhǎng)期制約著疫苗普及，公開(kāi)信息顯示，馨可寧?9的定價(jià)預(yù)計(jì)為進(jìn)口產(chǎn)品的一半以下；再配合兩劑次策略，可顯著降低公共衛(wèi)生系統(tǒng)的采購(gòu)成本。截至目前，海南、江蘇、廣東等多個(gè)省市已將國(guó)產(chǎn)HPV疫苗納入免費(fèi)接種的惠民工程項(xiàng)目，一些城市接種率突破90%，中國(guó)正從疫苗弱勢(shì)國(guó)逐步成為疫苗普惠樣板。

目前九價(jià)HPV疫苗尚未出口，但二價(jià)HPV疫苗馨可寧?已于2021年通過(guò)WHO PQ認(rèn)證，并進(jìn)入聯(lián)合國(guó)體系采購(gòu)目錄，成為全球第四支獲得WHO PQ認(rèn)證的HPV疫苗。截至目前，已獲得21個(gè)國(guó)家市場(chǎng)準(zhǔn)入，8個(gè)國(guó)家納入國(guó)家免疫計(jì)劃，在尼泊爾、安哥拉、泰國(guó)等國(guó)實(shí)現(xiàn)數(shù)百萬(wàn)劑次的普及接種。這背后不僅是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的認(rèn)可，更是中國(guó)疫苗從合規(guī)、產(chǎn)能到技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的全面輸出。

如今，萬(wàn)泰生物的二價(jià)HPV疫苗年產(chǎn)能已達(dá)3000萬(wàn)支，九價(jià)HPV疫苗獲批產(chǎn)線的產(chǎn)能為2000萬(wàn)支，在渠道段已經(jīng)覆蓋國(guó)內(nèi)31個(gè)省市、超97%區(qū)縣。在可及性之外，科研團(tuán)隊(duì)已經(jīng)啟動(dòng)九價(jià)HPV男性適應(yīng)癥三期臨床乃至新一代二十一價(jià)疫苗的研發(fā)?；诮Y(jié)構(gòu)疫苗學(xué)的設(shè)計(jì)，該疫苗只需8種類病毒顆粒即可覆蓋21種HPV型別，有望在全球范圍內(nèi)定義“HPV疫苗的終局形態(tài)”。?

或許正如那一晚周健散步時(shí)的靈光閃現(xiàn)，真正改變世界的科學(xué)，不是天才的單點(diǎn)爆發(fā)，而是代代接力的長(zhǎng)期主義。不容忽視的是，夏寧邵教授帶領(lǐng)廈大研究團(tuán)隊(duì)與鐘睒睒領(lǐng)導(dǎo)的萬(wàn)泰生物之間長(zhǎng)期互信、合作的默契，亦是表面偶然之下的必然因素。

從實(shí)驗(yàn)室的一盞燈，到HPV疫苗走出國(guó)門(mén)，萬(wàn)泰生物與中國(guó)科研正攜手開(kāi)啟一場(chǎng)更長(zhǎng)遠(yuǎn)的公共健康革命。