·這一系列“高清地圖”的發(fā)布，其意義遠(yuǎn)不止于數(shù)據(jù)本身，它為腦科學(xué)基礎(chǔ)研究、腦疾病診療和類腦智能發(fā)展提供了關(guān)鍵的鑰匙。

大腦是自然界最復(fù)雜的造物。在人類大腦中，近千億神經(jīng)元如繁星般交織，構(gòu)成了思想、記憶與意識(shí)的宇宙。解開這個(gè)宇宙的運(yùn)行法則，是科學(xué)的終極疆域之一。

7月10日，一個(gè)由中國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)，聯(lián)合多國(guó)研究力量的團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）、《神經(jīng)元》（Neuron）、《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）期刊以專輯形式，集中發(fā)表了十項(xiàng)里程碑式的研究成果。這一系列成果借助自主研發(fā)的腦成像、空間轉(zhuǎn)錄組和人工智能技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了介觀腦聯(lián)接圖譜繪制從嚙齒類到靈長(zhǎng)類的跨越。這不僅為理解大腦的“智慧密碼”提供了前所未有的“高清地圖”，也標(biāo)志著我國(guó)在這一前沿領(lǐng)域的研究進(jìn)入了體系化攻堅(jiān)的新階段。

這些研究是中國(guó)科技部重點(diǎn)培育的“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計(jì)劃的階段性碩果，由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、中國(guó)科技大學(xué)、華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院、華大生命科學(xué)研究院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院等30多家國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)、超過300名科研人員協(xié)同完成。

從細(xì)胞類型到結(jié)構(gòu)圖譜：繪制大腦的“高清地圖”

要理解一座城市的運(yùn)轉(zhuǎn)，我們需要不同精度的地圖：一張顯示各功能區(qū)的衛(wèi)星圖，一張標(biāo)明所有道路的交通圖，以及一張記錄每個(gè)地址居民信息的戶籍圖。繪制“大腦地圖”也是同理，科學(xué)家需要從不同層面入手，構(gòu)建一套多維度的圖譜。

我們知道大腦里面主要是神經(jīng)元細(xì)胞，但實(shí)際上大腦并非由單一類型的細(xì)胞構(gòu)成，而是由成百上千種功能各異的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞等組成的精密“社區(qū)”。這些細(xì)胞可以從基因角度進(jìn)行更細(xì)致的分類，來揭示它們演化和功能方面的特征?！凹?xì)胞類型圖譜”就是用來回答“大腦里有哪些細(xì)胞，它們分別住在哪里”這一問題的。

利用華大自主研發(fā)的Stereo-seq空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，研究人員得以在知曉一個(gè)細(xì)胞基因信息的同時(shí)，精確定位它的空間“住址”。在本次成果中，團(tuán)隊(duì)不僅繪制了小鼠全腦的單細(xì)胞空間圖譜，還首次獲得了阿爾茨海默病患者海馬腦區(qū)的單細(xì)胞空間圖譜，精確揭示了病理狀態(tài)下特定細(xì)胞類型的空間分布變化，為疾病的早期診斷及鑒別診斷提供了全新線索。

知道了細(xì)胞的類型和分布之后，就需要回答“細(xì)胞之間如何聯(lián)接”的問題，于是就有了反映不同類型細(xì)胞的聯(lián)接結(jié)構(gòu)和模式的“介觀”圖譜。神經(jīng)元通過軸突，將自己需傳遞的信息“投射”到其它神經(jīng)元上。許多神經(jīng)元之間的聯(lián)接，就形成了大腦的“公路網(wǎng)”，并進(jìn)一步將信息傳遞到身體的各個(gè)部分?？辞暹@張網(wǎng)絡(luò)的具體走向，是理解大腦信息處理流程的關(guān)鍵。

研究團(tuán)隊(duì)利用自主研發(fā)的LV-fMOST和VISoR等高通量三維成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)整個(gè)大腦乃至整個(gè)小鼠全身的精細(xì)成像。其中一項(xiàng)成果進(jìn)一步利用自主研發(fā)的Gapr追蹤系統(tǒng)，重構(gòu)了獼猴前額葉皮層中超過2200個(gè)投射神經(jīng)元的全腦“線路圖”，發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類大腦的神經(jīng)連接模式比小鼠更為“精簡(jiǎn)高效”，這可能是實(shí)現(xiàn)高級(jí)認(rèn)知功能的重要特征。

這一發(fā)現(xiàn)打破了原先“物種越高等，單神經(jīng)元連接越復(fù)雜”的假設(shè)：靈長(zhǎng)類大腦的單神經(jīng)元結(jié)構(gòu)并非更復(fù)雜，而是采取了更專一的投射靶向、更高效的聯(lián)接模式。通俗來說，靈長(zhǎng)類大腦如同員工數(shù)量龐大、人人分工明確的“大公司”，而小鼠大腦如同員工數(shù)量少、人人都是多面手的“小公司”。美國(guó)科學(xué)院院士、麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所所長(zhǎng)Robert Desimone評(píng)價(jià)該成果為“杰作”：“這一靈長(zhǎng)類前額葉皮層及其連接的‘線路圖’，對(duì)于我們進(jìn)一步理解健康和疾病狀態(tài)下的認(rèn)知功能是非常需要的?！?/p>

在對(duì)被認(rèn)為是“意識(shí)中樞”的獼猴屏狀核的研究中，團(tuán)隊(duì)結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組和全腦連接數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)屏狀核內(nèi)部分為四個(gè)功能亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)富含特定的細(xì)胞類型，并與大腦不同功能腦區(qū)相連。這為理解意識(shí)如何整合全腦信息提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)框架。

大腦“地圖”的繪制離不開更精準(zhǔn)有效的測(cè)序、示蹤、觀測(cè)等技術(shù)，該系列研究攻克了一系列難點(diǎn)，構(gòu)建出了國(guó)際領(lǐng)先的細(xì)胞特異性靶向工具。長(zhǎng)期以來，要在獼猴大腦中精準(zhǔn)地標(biāo)記和調(diào)控特定類型的細(xì)胞極為困難。中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/上海腦科學(xué)與類腦研究中心的劉真研究組牽頭合作研發(fā)的工具集，如同開發(fā)了一套“精準(zhǔn)導(dǎo)航”的分子工具，使研究人員無需再依賴耗時(shí)漫長(zhǎng)的轉(zhuǎn)基因模型，就能在靈長(zhǎng)類大腦中便捷地實(shí)現(xiàn)對(duì)特定神經(jīng)元的活性“開關(guān)”和“觀測(cè)”，這一技術(shù)標(biāo)志著“靈長(zhǎng)類腦科學(xué)進(jìn)入了精準(zhǔn)細(xì)胞類型研究新階段”。

“這些成果的取得，離不開自主技術(shù)的迭代。”中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心黨委書記、副主任孫衍剛介紹，“我們形成了‘技術(shù)開發(fā)+平臺(tái)支撐+團(tuán)隊(duì)協(xié)作’的模式。在10項(xiàng)成果里有兩項(xiàng)是關(guān)鍵技術(shù)突破，在此基礎(chǔ)上，我們通過建立平臺(tái)和團(tuán)隊(duì)協(xié)作，在神經(jīng)環(huán)路解析、腦進(jìn)化解密和腦疾病解碼三方面取得了一系列突破。”

破解大腦之謎的堅(jiān)實(shí)一步

這一系列“高清地圖”的發(fā)布，其意義遠(yuǎn)不止于數(shù)據(jù)本身，它為腦科學(xué)基礎(chǔ)研究、腦疾病診療和類腦智能發(fā)展提供了關(guān)鍵的鑰匙。在基礎(chǔ)科學(xué)層面，這些圖譜不僅揭示了前額葉、屏狀核等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)規(guī)律，也為了解智慧的起源和演化提供了全新視角。通過比較龜、鳥、小鼠、獼猴等多個(gè)物種的腦圖譜，研究人員揭示了脊椎動(dòng)物大腦在長(zhǎng)達(dá)3.2億年演化史中的保守與特化規(guī)律。

在應(yīng)用層面，這些成果直接指向了人類最棘手的腦疾病。在針對(duì)阿爾茨海默病的研究中，團(tuán)隊(duì)繪制的人類海馬空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，清晰地展示了在病理斑塊周圍，特定的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞如何聚集并改變，揭示了一系列神經(jīng)系統(tǒng)來源的靶標(biāo)，為理解病理機(jī)制和開發(fā)早期診斷標(biāo)志物提供了重要依據(jù)。該團(tuán)隊(duì)的研究人員、浙江大學(xué)的王盼告訴澎湃科技，基于該研究發(fā)現(xiàn)的外泌體靶標(biāo)能夠成為阿爾茲海默病早期診斷乃至治療干預(yù)的靶點(diǎn)，目前已經(jīng)在進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化中。

另一項(xiàng)研究則首次描繪了小鼠腦出血后從超急性期到恢復(fù)期的單細(xì)胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，系統(tǒng)解析了腦組織損傷與修復(fù)過程，以及膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞在這一修復(fù)過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，揭示血腫及其周邊區(qū)域存在明確的空間梯度基因表達(dá)模式，闡明腦出血不僅是局部病變，更會(huì)引發(fā)全腦反應(yīng)。該圖譜的繪制，為深入理解腦出血的動(dòng)態(tài)病理過程提供了重要資源，并為靶向干預(yù)和個(gè)體化治療策略奠定了基礎(chǔ)。該研究團(tuán)隊(duì)成員、鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王君敏副教授表示，未來有望通過在特定時(shí)間窗口內(nèi)用藥調(diào)控炎癥或氧化應(yīng)激，結(jié)合手術(shù)精準(zhǔn)清除血腫，為腦出血的臨床治療帶來新的希望。

系列研究項(xiàng)目發(fā)起者、中國(guó)科學(xué)院院士蒲慕明表示，從獼猴大腦到人類大腦，從介觀圖譜到真正能反映大腦運(yùn)作機(jī)制的“功能圖譜”，大腦地圖要真正幫助我們理解意識(shí)起源、解決大腦疾病，還有很長(zhǎng)的路要走。目前的工作是這些目標(biāo)的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

“如同‘人類基因組’計(jì)劃一樣，剛測(cè)出來的時(shí)候，人們也不知道怎樣去利用。但測(cè)序不僅推動(dòng)了技術(shù)的發(fā)展，我們知道了神經(jīng)聯(lián)接信息等之后，還能夠進(jìn)一步研究其規(guī)律，為之后的功能研究和神經(jīng)調(diào)控打下基礎(chǔ)?！彼嬖V澎湃科技。

中國(guó)的“大科學(xué)計(jì)劃”

繪制大腦圖譜是一項(xiàng)工程浩大、數(shù)據(jù)量驚人的系統(tǒng)工程，非單個(gè)實(shí)驗(yàn)室或單個(gè)機(jī)構(gòu)所能完成。本次系列成果的發(fā)布，充分展現(xiàn)了大團(tuán)隊(duì)協(xié)同攻關(guān)的“集團(tuán)軍”優(yōu)勢(shì)。

“這個(gè)成果實(shí)際上是有國(guó)內(nèi)外的8個(gè)研究機(jī)構(gòu)的92名科研人員共同聯(lián)合攻關(guān)完成的，”孫衍剛研究員以屏狀核研究為例介紹，“這里面整合了法國(guó)科研機(jī)構(gòu)的示蹤技術(shù)、華大的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)優(yōu)勢(shì)，還有騰訊AI實(shí)驗(yàn)室的算法算力優(yōu)勢(shì)。這是一個(gè)圍繞核心任務(wù)，多方協(xié)同最終產(chǎn)生突破性成果的非常好的案例?！?/p>

這種大科學(xué)的組織模式，正是中國(guó)正在積極推動(dòng)的“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃的雛形。蒲慕明表示：“我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域，已經(jīng)在國(guó)際前沿上做出了令人矚目的工作。在這個(gè)基礎(chǔ)之上，我們?cè)诮衲?月份將正式成立全球的靈長(zhǎng)類腦圖譜聯(lián)盟。這是一個(gè)中國(guó)發(fā)起的大科學(xué)計(jì)劃，我們中國(guó)科學(xué)家擔(dān)任主導(dǎo)作用?！?/p>

這項(xiàng)計(jì)劃的目標(biāo)宏大且清晰：從已經(jīng)取得突破的小鼠和獼猴圖譜出發(fā)，穩(wěn)步向著繪制人類介觀腦圖譜的最高目標(biāo)邁進(jìn)。這不僅需要持續(xù)的技術(shù)創(chuàng)新，更需要開放、共享的國(guó)際合作精神。

“靈長(zhǎng)類腦圖譜研究具有工程浩大、周期長(zhǎng)、數(shù)據(jù)量驚人等特點(diǎn)，對(duì)此，我們呼吁要持續(xù)深化全球科技合作，共同向破解靈長(zhǎng)類介觀腦圖譜的更高目標(biāo)發(fā)起沖擊。”項(xiàng)目相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹。

從最初的模糊輪廓到如今的“高清地圖”，人類對(duì)自身大腦的探索正邁入一個(gè)新紀(jì)元。這些由中國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)繪制的圖譜，不僅是基礎(chǔ)科學(xué)的寶貴財(cái)富，也為最終實(shí)現(xiàn)“認(rèn)識(shí)腦、保護(hù)腦、模擬腦”的目標(biāo)奠定了堅(jiān)實(shí)的基石。